Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: АТ "Зентіва", Словацька Республіка

Міжнародна непатентована назва: Sildenafil

АТ код: G04BE03

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг № 1, № 4 у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить силденафілу 100 мг (у вигляді силденафілу цитрату)

Допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Sepifilm 3048 жовтий (гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, макроголу 40 стеарат, титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104)), макрогол 6000

Фармакотерапевтична група: Препарати, які стимулюють переважно функції спинного мозку

Показання: Лікування порушень ерекції, що визначаються як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11670/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ВІГРАНДЕ 50

(VIGRANDE® 50)

ВІГРАНДЕ 100

(VIGRANDE ® 100)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить силденафілу 50 мг або 100 мг (у вигляді силденафілу цитрату);

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Sepifilm 3048 жовтий (гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, макроголу 40 стеарат, титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104)), макрогол 6000.

 

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код АТС G04B E03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування порушень ерекції, що визначаються як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

 

Протипоказання.

Застосування Вігранде протипоказане пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до діючої або будь-якої допоміжної речовини препарату.

Завдяки впливу на обмін оксиду азоту/цГМФ силденафіл посилює гіпотензивну дію нітратів при їх одноразовому або тривалому застосуванні, тому його спільне призначення з донорами оксиду азоту, органічними нітратами або органічними нітритами у будь-якій формі постійно або періодично протипоказане.

Препарати для лікування порушень ерекції, в тому числі силденафіл, не повинні застосовувати пацієнти, для яких сексуальна активність небажана (наприклад, пацієнти з тяжкими формами серцево-судинних захворювань, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність).

Прийом Вігранде протипоказаний пацієнтам, які втратили зір на одному оці через неартеріальну передню ішемічну оптичну нейропатію, незалежно від того, чи сталося це через попередній прийом інгібітору фосфодіестерази типу 5.

Безпека силденафілу не вивчалася у таких підгрупах пацієнтів: пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки, з артеріальною гіпотензією (артеріальний тиск
< 90/50 мм рт. ст.), з нещодавно перенесеним інсультом або інфарктом міокарда та відомими спадковими дегенеративними захворюваннями сітківки, такими як пігментний ретиніт (менша частина таких пацієнтів має генетичне порушення вироблення фосфодіестераз сітківки), тому цим пацієнтам застосування препарату протипоказане.

 

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування. Для реалізації ефекту силденафілу необхідне статеве збудження.

Застосування дорослим:

Рекомендована доза становить 50 мг, яку приймають за необхідності приблизно за одну годину до сексуальної активності. З урахуванням ефективності та переносимості доза може бути збільшена до 100 мг або знижена до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Максимальна рекомендована частота застосування – один раз на добу. У разі приймання Вігранде під час вживання їжі початок дії може бути відстрочений порівняно з прийманням натщесерце.

За необхідності застосування дози 25 мг слід застосовувати інший препарат з можливістю даного дозування.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок:

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну становить 30 - 80 мл/хв) режим дозування не змінюється. Оскільки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки:

Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс силденафілу знижений, наприклад при цирозі, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.

Застосування пацієнтам, які використовують інші види лікування. Враховуючи ступінь взаємодії у пацієнтів, котрі отримують супутню терапію ритонавіром, не рекомендується перевищувати максимальну одноразову дозу 25 мг силденафілу протягом 48 годин. Початкова доза 25 мг повинна рекомендуватися пацієнтам, які отримують супутнє лікування інгібіторами CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол).

З метою зменшення ризику розвитку постуральної гіпотензії слід досягти стабілізації стану пацієнтів на тлі терапії альфа-блокаторами до застосування Вігранде. Крім того, слід розпочати призначення препарату з найменших доз.

Застосування пацієнтам літнього віку. Для пацієнтів літнього віку зміна дозування не потрібна.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції класифіковані в такі групи відповідно до частоти виникнення: дуже часті (понад 10 %), часті (1-10 %), нечасті (0,1-1 %), поодинокі (0,01-0,1 %), рідкісні (менше 0,01 %), включаючи окремі повідомлення.

У таблиці, наведеній нижче, побічні реакції класифіковано за системами органів та за частотою виникнення. Частота виникнення клінічно важливих побічних реакцій, повідомлення про які надійшли в післяреєстраційний період, невідома.

                                                                                                                                                      Таблиця

 

 

* Порушення з боку органів слуху: раптова глухота. Повідомлялося про декілька випадків раптового погіршення слуху або втрати слуху у разі застосування усіх інгібіторів ФДЕ5, у тому числі силденафілу.

 

Передозування.

У дослідженнях із застосуванням одноразових доз до 800 мг у здорових добровольців побічні реакції були подібні до таких, що спостерігалися при прийманні нижчих доз, однак частота виникнення побічних реакцій та їх вираженість були більшими. Дози по 200 мг не мали більшої ефективності, проте частота виникнення побічних реакцій (головний біль, припливи, запаморочення, диспепсія, закладеність носа, зміна зору) була вищою.

У випадках передозування за необхідності слід вживати стандартні підтримуючі заходи. Не передбачається, що гемодіаліз прискорюватиме кліренс силденафілу, оскільки силденафіл активно зв’язується з білками плазми і не виводиться із сечею.

 

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Вігранде не призначений для застосування у жінок.

 

Діти.

Вігранде не показаний для застосування дітям.

 

Особливості застосування.

Для діагностики порушень ерекції, визначення можливих причин захворювання та призначення адекватного лікування необхідно ретельно вивчити історію хвороби пацієнта та провести ретельні медичні обстеження.

Для ефективності дії Вігранде необхідна сексуальна стимуляція.

Із сексуальною активністю пов’язаний певний ступінь ризику через можливість серцевого нападу. Отже, перш ніж розпочати курс будь-якого лікування порушень ерекції, лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта. Препарати, призначені для лікування еректильної дисфункції, не повинні застосовуватися пацієнтам, для яких сексуальна активність небажана.

Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі раптового погіршення зору.

Силденафіл рекомендується застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно застосовують альфа-адреноблокатори, оскільки в деяких випадках це може призвести до симптоматичної гіпотензії. Для того, щоб мінімізувати ризик розвитку постуральної гіпотензії, слід досягти стабілізації показників артеріального тиску за допомогою альфа-блокаторів до застосування силденафілу. Слід починати застосовувати силденафіл з низьких доз. Крім того, лікарі повинні розповісти пацієнтам, що робити у разі виникнення симптомів постуральної гіпотензії.

У деяких пацієнтів із вродженим пігментним ретинітом відзначені генетичні дефекти фосфодіестерази сітківки. Немає жодної інформації щодо безпеки призначення силденафілу пацієнтам з пігментним ретинітом, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати з обережністю.

Немає жодної інформації з безпеки щодо призначення силденафілу пацієнтам зі схильністю до кровотечі або з гострою виразкою шлунка, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати з обережністю.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляції, кавернозні фібрози або хвороба Пейроні) або пацієнтам, які мають захворювання, що можуть призвести до розвитку пріапізму (такі як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека та ефективність комбінацій силденафілу з іншими видами лікування для еректильної дисфункції не вивчалися, тому застосовувати такі комбінації не рекомендується.

У випадку   раптового зниження та втрати слуху пацієнти повинні припинити застосування силденафілу та негайно проконсультуватися з лікарем.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводились.

Оскільки в ході застосування силденафілу повідомлялось про випадки запаморочення та зміну зору, пацієнтам рекомендовано утриматись від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.

 

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження іn vitro:

Метаболізм силденафілу здебільшого відбувається під дією ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP) 3А4 (основний шлях) та 2С9 (вторинний шлях). Таким чином, інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу.

Дослідження іn vivo:

Аналіз сукупних даних щодо фармакокінетики засвідчив зниження рівня силденафілу у разі одночасного застосування з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Незважаючи на те, що під час одночасного застосування силденафілу та інгібіторів CYP3A4 збільшення кількості побічних явищ у таких пацієнтів не спостерігалось, слід розглянути доцільність застосування початкової дози 25 мг.

Одночасне застосування ритонавіру, інгібітору ВІЛ-протеази, який є дуже потужним інгібітором Р450, на тлі досягнення постійного рівня в крові (500 мг двічі на день) з силденафілом (100 мг один раз на день) призводило до підвищення Cmax силденафілу в крові на 300 % (у 4 рази), а також до збільшення AUC силденафілу в плазмі крові на 1000 % (в 11 разів). За 24 години концентрація силденафілу в плазмі крові все ще залишалася на рівні приблизно 200 нг/мл порівняно приблизно з 5 нг/мл у разі застосування тільки силденафілу. Це співпадає з вираженим впливом ритонавіру на субстрати цитохрому Р450. Силденафіл не впливав на фармакокінетику ритонавіру. Ґрунтуючись на цих даних із фармакокінетики, одночасне застосування силденафілу з ритонавіром не рекомендується, в жодному випадку максимальна доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг впродовж 48 годин.

 Одночасне застосування саквінавіру, інгібітору ВІЛ-протеази, який є інгібітором CYP3A4, на тлі досягнення постійного рівня в крові (1200 мг тричі на день), із силденафілом (100 мг – одноразова доза) призводило до підвищення Cmax силденафілу в крові на 140 %, а також до збільшення AUC силденафілу в плазмі крові на 210 %. Силденафіл не впливав на фармакокінетику саквінавіру. Більш сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, можуть викликати більш виражені зміни на фармакокінетику силденафілу.

У разі одноразового приймання 100 мг силденафілу одночасно з еритроміцином, специфічним інгібітором CYP3A4, на тлі досягнення постійного рівня еритроміцину в крові (500 мг двічі на день впродовж 5 днів) відзначалося посилення системної дії (AUC) силденафілу на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося ніяких ознак впливу азитроміцину (500 мг на добу впродовж 3 днів) на AUC, Cmax, tmax, константу швидкості виведення та надалі на період напіввиведення силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4 спричиняв підвищення концентрації силденафілу у плазмі крові на 56 % у разі одночасного застосування силденафілу (50 мг) у здорових добровольців.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором метаболізму в стінці кишечнику, що відбувається під дією CYP3A4 і може спричиняти помірні зростання концентрації силденафілу в плазмі крові.

Одноразове приймання антациду (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливає на біодоступність силденафілу.

Хоча окремі дослідження взаємодії силденафілу з усіма лікарськими засобами не проводились, аналіз сукупних даних щодо фармакокінетики показав відсутність впливу на фармакокінетичні параметри силденафілу у разі одночасного застосування з такими групами лікарських засобів, як інгібітори CYP2C9 (такі як толбутамід, варфарин, фенітоїн), інгібітори CYP2D6 (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазид та тіазидоподібні діуретики, петльові та калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензин-конвертуючого ферменту, блокатори кальцієвих каналів, антагоністи бета-адренорецептора та засоби, що сприяють CYP450-опосередкованому метаболізму  (такі як рифампіцин, барбітурати).

Нікорандил є гібридом активатора калієвих каналів та нітрату. Через наявність нітратного компонента він має потенційну здатність до серйозної взаємодії із силденафілом.

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби

Дослідження іn vitro:

Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів системи цитохрому Р450 - 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4 (ІК50 > 150 мкмоль). Оскільки Сmax силденафілу в плазмі крові після приймання рекомендованих доз становить приблизно 1 мкмоль, малоймовірно, що силденафіл буде змінювати кліренс субстратів цих ізоферментів.

Дані щодо взаємодії силденафілу та неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, таких як теофілін та дипіридамол, відсутні.

Дослідження іn vivo:

Відповідно до наявних даних про вплив силденафілу на шлях проходження оксиду азоту/цГМФ спостерігалося посилення гіпотензивної дії нітратів у разі застосування силденафілу. Тому його одночасне застосування з донаторами оксиду азоту або нітратами в будь-якій формі протипоказане.

Одночасне застосування силденафілу та альфа-адреноблокаторів може призвести до симптоматичної гіпотонії у деяких чутливих пацієнтів. Найбільш вірогідно це можливо впродовж 4 годин після приймання силденафілу. Коли силденафіл та доксазозин призначались одночасно пацієнтам зі стабільним станом на тлі доксазозину, повідомлялося про рідкісні випадки розвитку у таких пацієнтів симптоматичної постуральної гіпотонії – запаморочення без непритомності.

Не виявлено ознак значної взаємодії  у разі одночасного застосування силденафілу (50 мг) та толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг), які метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не викликає додаткового збільшення тривалості кровотечі на тлі приймання ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не посилює гіпотензивну дію етанолу у здорових добровольців у разі максимального рівня етанолу в крові в середньому 80 мг/дл.

Вибірка даних за наступними класами антигіпертензивних засобів: діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори АТФ, антагоністи ангіотензину ІІ, лікарські засоби, що чинять антигіпертензивну дію (вазодилататори та препарати з центральною дією), блокатори адренергічних нейронів, показала, що різниця в профілі побічних ефектів між пацієнтами, що приймали силденафіл, і пацієнтами, що приймали плацебо, відсутня. У специфічному дослідженні взаємодії, в ході якого силденафіл (100 мг) призначався для одночасного застосування з амлодипіном пацієнтам з артеріальною гіпертензією, відзначалось додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт.ст. Відповідно додаткове зниження діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи становило
7 мм рт. ст. Таке додаткове зниження артеріального тиску не відрізнялося від подібних показників, що спостерігалися під час застосування тільки силденафілу у здорових добровольців.

Силденафіл (100 мг) не впливав на фармакокінетичні параметри інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритонавіру, при їх постійній концентрації, які одночасно є субстратами CYP3A4.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Силденафіл – лікарський засіб, призначений для лікування еректильної дисфункції. У природних умовах, тобто за наявності сексуальної стимуляції, він відновлює порушену еректильну функцію за рахунок збільшення надходження крові до статевого члена.

Фізіологічний механізм, що відповідає за ерекцію статевого члена, пов’язаний з вивільненням оксиду азоту (NO) в кавернозному тілі під час сексуальної стимуляції. Оксид азоту, в свою чергу, приводить до збільшення рівня ферменту гуанілатциклаза, який призводить до збільшення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) з послідуючим розслабленням гладком’язової тканини кавернозного тіла та збільшенням потоку крові.

Силденафіл – потужний та селективний інгібітор цГМФ специфічної ФДЕ5 в кавернозному тілі, де ФДЕ5 відповідає за розпадання цГМФ. Силденафіл не чинить прямої розслаблюючої дії на ізольоване кавернозне тіло у людини, але посилює розслаблюючий ефект NO на цю тканину. Під час активації шляху проходження NO/цГМФ, що відбувається за наявності сексуальної стимуляції, інгібування ФДЕ5 під впливом силденафілу призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі. Таким чином, сексуальна стимуляція є необхідною для очікуваної сприятливої фармакологічної дії силденафілу.

Після приймання одноразової дози силденафілу 100 мг перорально у здорових добровольців його вплив на рухомість сперми або її морфологію не спостерігався.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Силденафіл швидко всмоктується. Сmax в плазмі крові досягається впродовж 30-120 хв. (медіана – 60 хв.) після перорального прийому натщесерце. Абсолютна біодоступність в середньому становить 41 % (діапазон – 25-63 %). Після перорального прийому силденафілу AUC та Сmax підвищувались пропорційно дозі в межах рекомендованого діапазону доз (25-100 мг).

У разі приймання силденафілу в сполученні з їжею швидкість всмоктування знижується при збільшенні tmax в середньому на 60 хв та зниженням Сmax в середньому на 29 %.

Розподіл.

Об’єм розподілу (Vd) силденафілу в рівноважному стані становить 105 л, що свідчить про розподіл у тканини. Після приймання 100 мг силденафілу одноразово перорально загальна концентрація силденафілу в плазмі крові в середньому становить приблизно 440 нг/мл
(CV – 40%). Оскільки силденафіл (та його основний циркулюючий N-десметильний метаболіт) на 96 % зв’язується з білками плазми, Сmax силденафілу в плазмі крові в середньому становить 18 нг/мл (38 нмоль). Зв’язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

У здорових добровольців, які отримували силденафіл (100 мг одноразово), менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) прийнятої дози виявляли в спермі через 90 хв після приймання силденафілу.

Метаболізм.

Силденафіл метаболізується здебільшого під дією мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (вторинний шлях). Основний циркулюючий метаболіт утворюється в результаті N-деметиляції силденафілу. Цей метаболіт має профіль селективності по відношенню до фосфодіестерази подібний до профілю силденафілу, його активність щодо ФДЕ5 in vitro становить приблизно 50 % порівняно з активністю самого силденафілу. Концентрація цього метаболіту в плазмі крові становить приблизно 40 % від концентрації силденафілу. N-деметильний метаболіт зазнає подальшого метаболізму, при цьому термінальний період напіввиведення становить приблизно 4 години.

Виведення.

Загальний кліренс силденафілу з організму дорівнює 41 л/год, при цьому період напіввиведення в термінальну фазу становить 3-5 годин. Після перорального або внутрішньовенного застосування силденафіл виводиться у вигляді метаболітів, в основному з калом (приблизно 80 % прийнятої дози) та меншою мірою – із сечею (приблизно 13 % дози, прийнятої перорально).

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Літній вік.

У здорових добровольців літнього віку (65 років і старше) кліренс силденафілу був знижений, що призводило до підвищення концентрації силденафілу  та активного N-деметильного метаболіту в плазмі крові на 90 % порівняно з їх концентрацією у молодших здорових добровольців (18-45 років). Через вікову різницю у зв’язуванні з білками плазми відповідне підвищення концентрації вільного силденафілу в плазмі крові становило 40 %.

Ниркова недостатність.

У добровольців з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня (кліренс креатиніну = 30-80 мл/хв) фармакокінетичні параметри силденафілу після приймання перорально одноразово 50 мг не змінювались. AUC та Cmax N-деметильного метаболіту підвищувалися на 126 % та
73 % відповідно порівняно з такими показниками при нормальній функції нирок у пацієнтів тієї ж вікової групи. Проте через високу варіабельність даних серед пацієнтів така різниця не мала статистичної значущості. У добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) кліренс силденафілу був знижений, у результаті спостерігалося підвищення AUC та Cmax на 100 % та 88 % відповідно порівняно з такими показниками при нормальній функції нирок у пацієнтів тієї ж вікової групи. Крім того, значення AUC та Cmax для N-деметильного метаболіту значно підвищувалися на 79 % та 200 % відповідно.

Печінкова недостатність.

У добровольців з цирозом печінки (клас А та В за шкалою Чайлд-П’ю) кліренс силденафілу знижувався, призводячи до підвищення AUC (84 %) та Cmax (47 %) порівняно з такими показниками при нормальній функції печінки у пацієнтів тієї ж вікової групи. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не досліджувалася.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

- Вігранде 50: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з гравіюванням «50» з одного боку;

- Вігранде 100: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з гравіюванням «100» з одного боку.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

№ 1, № 4: по 1 або по 4 таблетки у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.  АТ «Зентіва».